Résumé par le Pr Marie-Louise FREMOND et le Dr Benjamin FOURNIER (Décembre 2024)Service d’Immuno-Hématologie et Rhumatologie pédiatriques; Hôpital Necker, Paris
Définition
- PRAAS : Proteasome Associated Autoinflammatory Syndrome, Syndrome autoinflammatoire associé au protéasome
- Autres noms :
- CANDLE : Syndrome de Dermatose Neutrophile Chronique Atypique Lipodystrophie Fièvre
- Syndrome de Nakajo-Nishimura ou Syndrome Auto-inflammatoire Japonais avec Lipodystrophie (JASL)
- Appartient aux interféronopathies de type I
- Maladie génétique très rare
- Débute dès l’enfance
- Caractérisée principalement par :
- Une fièvre récurrente avec syndrome inflammatoire persistant
- Des manifestations cutanées
- Une lipodystrophie progressive
- Des atteintes articulaires
Epidémiologie
- Extrêmement rare
- Moins de 100 cas répertoriés
Génétique
- Variants décrits dans les gènes de plusieurs unités de l’immunoprotéasome (PSMB8, PSMB9, PSMB10), d’unités du protéasome constitutif (PSMB4, PSMA3) ou encore des protéines de maturation et d’assemblage ou de régulation du protéasome (POMP, PSMG2 aussi appelé PAC2, PSMD12)
- Transmission autosomique récessive. Rares cas de formes hétérozygotes (PSMB8, PSMB9, POMP, PSMD12). Formes digéniques possibles (variants dans deux sous-unités différentes du protéasome)
Clinique
Le syndrome de PRAAS débute chez le jeune enfant, généralement dans les 6 premiers mois.
- Fièvre récurrente : L’un des signes les plus caractéristiques du PRAAS est la présence de fièvre récurrente. Ces épisodes fébriles surviennent de manière intermittente et peuvent être associés à d’autres signes inflammatoires. La fièvre peut être modérée à sévère.
- Manifestations cutanées : Les patients présentent souvent des manifestations cutanées sévères. Les éruptions cutanées se manifestent sous forme de plaques érythémateuses ou violacées, qui peuvent persister pendant plusieurs jours à plusieurs semaines. Ces lésions cutanées laissent souvent des cicatrices purpuriques. Des engelures sont également décrites.
- Lipodystrophie progressive : Une caractéristique importante du PRAAS est le développement progressif de la lipodystrophie, principalement du visage et des membres supérieurs. Cette lipodystrophie se traduit par une perte de graisse sous-cutanée (lipoatrophie), entraînant un aspect atrophié et déformé. La lipoatrophie s’accompagne souvent d’un excès de graisse abdominale et d’une composante métabolique : dyslipidémie, stéatose hépatique.
- Arthralgies et contractures articulaires : Les patients souffrent fréquemment de douleurs articulaires qui peuvent progresser vers des contractures sévères.
- Autres manifestations : myosite (avec pattern radiologique ‘patchy’ à l’IRM musculaire), atteinte neurologique (méningite aseptique, calcifications intra-cérébrales, retard cognitif), hypertension artérielle, hypertension pulmonaire, conjonctivite, épisclérite, chondrite des yeux et des oreilles …
Le syndrome PRAAS s’exprime de manière très variable d’un enfant à l’autre, y compris au sein d’une même famille.
Biologie
- Le syndrome inflammatoire biologique (élévation de la CRP et de la VS, hyperleucoctyose à PNN) est le plus souvent constant et peut aussi évoluer par poussées.
- La signature interféron est positive (Comment explorer la voie de l’interféron ?).
- L’anémie de profil inflammatoire est quasi-constante. Certains patients (en particulier avec des mutations hétérozygotes dominantes négatives) présentent une lymphopénie et thrombopénie précoce, et ont plus fréquemment un déficit immunitaire associé.
Diagnostic
Le diagnostic repose sur la mise en évidence de variants pathogènes des gènes du protéasome ou de maturation et régulation du protéasome.
Évolution
Le PRAAS est une maladie chronique avec une évolution progressive.
Traitement
- Les traitements par corticoïdes, immunosuppresseurs et biothérapies conventionnels n’ont pas montré d’efficacité majeure dans ce syndrome.
- Des résultats prometteurs ont été rapportés par différentes équipes avec les inhibiteurs de JAK, et plus récemment avec l’anifrolumab (anticorps monoclonal anti-IFNAR).
- La greffe de moëlle osseuse est proposée dans certains cas.
A noter : Mutations hétérozygotes de gènes du protéasome avec phénotype immunologique hors PRAAS
Des mutations hétérozygotes de PSMB8/PSMB9/PSMB10 ont été décrites plus récemment, généralement de novo et agissant par un mécanisme dominant négatif. Le phénotype est en cours de caractérisation, mais semble différer des PRAAS (pas ou peu de symptômes inflammatoires), avec parfois un tableau de déficit immunitaire sévère très précoce ou une maladie endothéliale (microangiopathie thrombotique, hypertension artérielle, maladie veino-occlusive du foie, hypertension pulmonaire). La signature interféron semble plus souvent normale.