Résumé par le Pr Capucine PICARD (Novembre 2018)Centre d’Étude des Déficits Immunitaires (CEDI) ; Bâtiment Lavoisier de l’Hôpital Necker, Paris
Définition
Le déficit en HOIL1 est un déficit immunitaire héréditaire qui associe une auto-inflammation à l’amylopectinose.
La molécule HOIL1 fait partie du complexe d’assemblage de chaîne d’ubiquitine linéaire (LUBAC) qui régule l’activation de NF-κB en modifiant des protéines par ubiquitination linéaires (liées à M1). Le complexe LUBAC est un hétérotrimère comprenant les molécules HOIL1, HOIP et SHARPIN.
Les patients avec un déficit en HOIL1 causé par des mutations bialléliques du gène HOIL1/RBCK1 présentent un syndrome auto-inflammatoire chronique, des infections bactériennes invasives (sepsis, méningite) et une atteinte musculaire (amylopectinose musculaire). Les mutations identifiées sont responsables d’une déstabilisation du complexe d’assemblage LUBAC. L’activation de NF-kB en réponse à l’interleukine-1b (IL-1b) est diminuée dans les fibroblastes des patients. En revanche, les cellules mononucléées des patients, ont une hypersensibilité à l’IL-1b, ce qui a pour conséquences l’association unique d’une auto-inflammation et d’un déficit immunitaire chez ces enfants, nécessitant une substitution en immunoglobulines et une antibiothérapie prophylactique. Le phénotype musculaire par dépôt d’amylopectine dans les cellules musculaires est responsable de l’apparition progressive d’une cardiomyopathie responsable insuffisance cardiaque chez les patients HOIL1-déficients qui conduit au décès de ces patients avant l’âge de 8 ans.
Plus récemment, une patiente avec un déficit en HOIP a été rapportée avec une auto- inflammation, un déficit immunitaire combiné (cellulaire et humoral) et une lymphangiectasie nécessitant une substitution en immunoglobulines et une antibiothérapie prophylactique. La mutation homozygote du gène HOIP altère également la stabilité de LUBAC et l’activation de NF-κB en réponse à l’IL-1β dans les fibroblastes de la patiente. Les monocytes de la patiente répondent toutefois à l’IL-1β. Ces phénotypes cellulaires sont comparables à ceux des cellules déficientes en HOIL1. Ces découvertes confirment que LUBAC est important pour l’inflammation et l’immunité et régule les réponses de l’IL-1β dépendant de NF-κB de manière différente selon les types de cellules.
Références
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