Généralités : Déficit en ADA2 (DADA2)

Résumé par le Pr Sophie GEORGIN-LAVIALLE (Octobre 2020)

Service de Médecine Interne, CeRéMAIA, CH Tenon, Paris

Définition

• Maladie (très) rare
• Maladie génétique, autosomique récessive liée à des mutations du gène ADA2 (anciennement appelé CECR1)

Epidémiologie

• Prévalence inconnue, on estime qu’il y a environ 30 à 50 cas en France en 2020
• Hommes = Femmes
• Début classique durant la première décennie de vie

Génétique

Le déficit en ADA2 (DADA2) est une maladie auto-inflammatoire autosomique récessive liée à des mutations du gène ADA2 (anciennement appelé CECR1). La première description de la maladie a été faite en 2014.

On recense approximativement en 2020 plus de 200 personnes atteintes dans le Monde dont environ 30 à 50 en France. Elle touche toutes les populations. Il faut 2 gènes mutés pour que la maladie apparaisse (maladie récessive) ; ainsi, elle touche plus particulièrement les enfants issus de mariages consanguins (dont les parents ont un lien de parenté) et plusieurs membres d’une même fratrie peuvent être atteints.

Lorsqu’un individu possède une mutation sur un seul gène ADA2, il est dit hétérozygote ou porteur sain. Lorsqu’un individu possède 2 mutations de ce gène, il est dit « homozygote » et présentera la maladie. Ainsi, si 2 parents hétérozygotes ont un enfant, celui-ci a 50% de chances de recevoir un gène muté de chacun de ses parents et a ainsi un risque sur 4 d’avoir 2 mutations du gène ADA2 et d’être homozygote et de développer la maladie.

Clinique

Les patients présentent depuis l’enfance des poussées récidivantes de fièvre de durée et de fréquence variables associées aux signes suivants par ordre décroissant de fréquence :

• Des éruptions sur la peau : le livedo (comme les mailles d’un filet violacé), des ulcères, des nouures des jambes, des nécroses des doigts, des aphtes.
• Des accidents vasculaires cérébraux.
• Douleurs abdominales intenses, pouvant mimer un abdomen chirurgical.
• Des douleurs aux muscles et/ou aux articulations des grosses articulations (chevilles, genoux).
• Des infections à répétition du fait de défenses immunitaires diminuées.
• Une augmentation de volume du foie et de la rate.
• Plus rarement une anémie profonde.
• Plus rarement des troubles psychiatriques.
• Le tableau peut être celui d’une périartérite noueuse.

Diagnostic

Un diagnostic précoce est essentiel pour assurer une bonne prise en charge.

Le diagnostic est clinique, biologique et génétique.

Des prélèvements sanguins vont rechercher un syndrome inflammatoire en l’absence de traitement (élévation de la C réactive protéine) ; pouvant être présent uniquement lors des crises. Une diminution de l’ADA2 sanguine peut se rechercher en France ou aux Etats Unis. Une analyse génétique à la recherche de mutation du gène ADA2 peut s’effectuer dans plusieurs laboratoires français.

Evolution

La complication principale est liée aux séquelles induites par les accidents vasculaires cérébraux s’ils induisent une paralysie d’un membre ou d’un côté du corps. L’apparition d’une amylose AA au cours du DADA2 est très rare (2 cas rapportés au monde soit < 1% des cas de DADA2).

Traitement

• Le traitement de la crise est basé sur des antipyrétiques en cas de fièvre comme le paracétamol et les antalgiques en cas de douleurs comme les AINS.
• Le traitement de fond a pour objectif de normaliser la CRP et de prévenir l’apparition des accidents vasculaires cérébraux. Il peut faire l’objet d’un avis d’un centre de référence expert (CEREMAIA ou RAISE) et prendre en compte chaque cas dans sa spécificité, en fonction de l’âge, du retentissement, des complications éventuelles de la maladie. Il sera adapté en fonction de la forme clinique et du retentissement de la maladie. Une biothérapie anti-TNFα a fait la preuve de son efficacité pour normaliser l’inflammation et prévenir la récidive des accidents vasculaires cérébraux.
• Dans certains cas avec atteinte hématologique grave, une greffe de moelle pourra se discuter.
• Dans certains cas très peu sévères avec atteinte cutanée simple, un traitement oral pourra être débuté.

Surveillance

• Tous les 1 à 3 mois au début du traitement, puis tous les 3 à 6 mois : fièvre/ Signes cutanés / Signes neurologiques ; Etat général
• Bilan biologique :
  • CRP et/ou protéine SAA pour évaluer le syndrome inflammatoire avec comme objectif une CRP et une SAA <5mg/L
  • Hémogramme
  • Gammaglobulines si hypogammaglobulinémie
  • Fonction rénale (créatininémie), protéinurie pour dépister une amylose rénale
• Soutien psychologique à proposer + aide des associations de patients
• Kinésithérapie en cas de séquelle neurologique