Résumé par le Dr Marie-Louise FREMOND et le Dr Isabelle MELKI (Novembre 2018)Service de pédiatrie générale, maladies infectieuses et médecine interne; Hôpital Robert Debré, Paris
Définition
SAVI = Sting Associated Vasculopathy with Onset in Infancy – Vasculopathie précoce associée à STING
Maladie monogénique autosomique dominante secondaire à des mutations activatrices dans le gène TMEM173, codant pour la protéine STING et engendrant un syndrome auto-inflammatoire.
Épidémiologie
Très rare : 29 patients (de 21 familles) rapportés fin 2018 dans la littérature.
Cas familiaux rapportés (3 familles).
Physiopathologie
Activation constitutive de la protéine STING, adaptateur de la voie de reconnaissance des ADN cytoplasmiques (immunité innée), engendrant la sécrétion accrue et inappropriée d’interféron de type I. L’identification de ce mécanisme a permis d’inclure le SAVI dans le groupe des interféronopathies monogéniques de type I.
Clinique
Triade initialement décrite :
- Inflammation systémique : fièvre et syndrome inflammatoire.
- Vasculopathie cutanée : télangiectasies, livedo, rash malaire et acral, dystrophie unguéale, engelures et ulcérations pouvant mener à la perte de substance prédominant aux extrémités (nez, oreilles, doigts, orteils), majorées par le froid.
- Pneumopathie interstitielle diffuse conduisant précocement à la fibrose contribuant à la morbi/mortalité majeure de ce syndrome.
Autres signes rapportés et modes de révélation :
- L’atteinte pulmonaire peut être isolée et insidieuse : elle doit faire évoquer le diagnostic, même en l’absence des deux autres critères cliniques.
- L’atteinte cutanée isolée est décrite dans une famille comme lupus engelure familial.
- Atteinte musculo-squelettique : arthrites et myosites.
- Infections récurrentes : favorisées par l’atteinte pulmonaire sous-jacente et l’atteinte cutanée invasive, ainsi que les thérapeutiques immunosuppressives.
Biologie
- Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles et monocytose, lymphopénie T CD4
- Anémie inflammatoire
- Thrombocytose
- Syndrome inflammatoire : CRP, VS et fibrinogène augmentés
- Hyper IgG et hyper IgA (hyper IgM inconstante)
- Auto-immunité fluctuante et aspécifique : anticorps anti-nucléaires, anti-DNA, ANCA, facteur rhumatoïde, anti-CCP, anticardiolipines et anti-β2GP1
- Signature interféron (expression des gènes stimulés par l’interféron) activité interféron alpha et taux sérique d’interféron de type I augmentés
Imagerie
Un scanner pulmonaire et des EFR avec DLCO (syndrome restrictif associé à une hyperinflation et diminution de la DLCO) doivent être réalisés, si possible, devant toute suspicion de SAVI.
Au scanner pulmonaire : initialement, pneumopathie interstitielle avec verre dépoli, épaississement des septas inter-lobulaires, micronodules, micro- et macro-kystes, épaississement pleural variable, adénopathies médiastinales. À des phases plus évoluées : images en rayon de miel, diminution du volume pulmonaire et bronchectasies.
Anatomopathologie
Synthèse des anomalies rapportées selon les sites de biopsies :
- Peau : vascularite.
- Poumon : hyperplasie lymphoïde folliculaire majoritairement CD20+, alvéolite macrophagique inconstante, fibrose.
Génétique
Mutations ponctuelles (substitutions) activatrices du gène TMEM173 codant pour STING localisées dans les exons 4, 5, 6 et 7, de transmission autosomique dominante ou de novo.
Évolution
Le pronostic fonctionnel et vital de cette maladie précoce, survenant pour la plupart des patients dans la première année de vie, dépend de la sévérité de l’atteinte pulmonaire et cutanée. Un seul cas de greffe pulmonaire a été rapporté dans la littérature, compliqué d’un rejet aigu dans un état inflammatoire sévère. La cohorte globale comprend cependant des adultes (jusqu’à la septième décennie). Le phénotype est donc variable et la description de nouveaux cas permettra d’améliorer les connaissances sur le devenir de ces patients.
Prise en charge thérapeutique
Un traitement symptomatique est recommandé : kinésithérapie motrice et respiratoire, antalgiques, protection contre le froid.
Une prophylaxie anti-infectieuse (Cotrimoxazole, IgIV) est recommandée chez ces patients et doit être adaptée à leurs thérapeutiques et explorations immunologiques.
Il n’existe pas à ce jour de traitement curatif rapporté. Les traitements par corticoïdes, immunosuppresseurs et biothérapies conventionnels n’ont pas montré d’efficacité majeure dans ce syndrome. Des résultats prometteurs ont été rapportés par plusieurs équipes avec des inhibiteurs de JAK1/JAK2 et JAK1/JAK3 (Ruxolitinib, Baricitinib et Tofacitinib).