Généralités : SAVI

Résumé par le Pr Marie-Louise FREMOND et le Dr Isabelle MELKI (Janvier 2025)

Définition

SAVI = Sting Associated Vasculopathy with Onset in Infancy – Vasculopathie précoce associée à STING

Maladie monogénique secondaire à des mutations activatrices dans le gène STING1 (anciennement appelé TMEM173), codant pour la protéine STING et engendrant un syndrome auto-inflammatoire.

Épidémiologie

Très rare : moins de 100 patients rapportés dans la littérature (2024).
Cas familiaux rapportés.

Génétique

Mutations ponctuelles (substitutions) activatrices dans le gène STING1 codant pour STING localisées dans les exons 4, 5, 6 et 7.
Transmission autosomique dominante ou de novo le plus souvent.
Transmission autosomique récessive rapportée dans de rares cas.

Physiopathologie

Activation constitutive de la protéine STING, adaptateur de la voie de reconnaissance des ADN cytoplasmiques (immunité innée), engendrant la sécrétion accrue et inappropriée d’interférons de type I et d’autres molécules inflammatoires. L’identification de ce mécanisme a permis d’inclure le SAVI dans le groupe des interféronopathies monogéniques de type I.

Clinique

Triade initialement décrite :

1. Inflammation systémique : fièvre et syndrome inflammatoire.
2. Vasculopathie cutanée : télangiectasies, livedo, rash malaire et acral, dystrophie unguéale, engelures et ulcérations pouvant mener à la perte de substance prédominant aux extrémités (nez, oreilles, doigts, orteils), majorées par le froid.
3. Pneumopathie interstitielle diffuse conduisant précocement à la fibrose contribuant à la morbi/mortalité majeure de ce syndrome.

Autres signes rapportés et modes de révélation :

• L’atteinte pulmonaire peut être isolée et insidieuse : elle doit faire évoquer le diagnostic, même en l’absence des deux autres critères cliniques. Des cas d’hémorragies intra-alvéolaires ont été rapportés. La progression vers la fibrose pulmonaire est précoce.
• L’atteinte cutanée isolée est décrite dans quelques familles comme lupus engelure familial.
• Atteinte musculo-squelettique : arthrites, arthropathie de Jaccoud et myosites.
• Infections récurrentes : favorisées par l’atteinte pulmonaire sous-jacente et l’atteinte cutanée invasive, un degré de déficit immunitaire associé, ainsi que les thérapeutiques immunosuppressives.
• Atteintes plus rares : hépatique (cytolyse hépatique, stéatose hépatique), neurologique (parfois uniquement mise en évidence à l’imagerie et non clinique), oculaire….

Biologie

• Hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles et monocytose, lymphopénie T (avec défaut de T CD8 et CD4 mémoires)
• Anémie inflammatoire
• Thrombocytose
• Syndrome inflammatoire : CRP, VS et fibrinogène le plus souvent augmentés. Dissociation possible avec une CRP basse et VS élevée.
• Hyper IgG et hyper IgA (hyper IgM inconstante)
• Auto-immunité fluctuante et aspécifique : anticorps anti-nucléaires, ANCA, facteur rhumatoïde, anti-CCP, ACC de type lupique, anticardiolipines et anti-β2GP1. Anti-DNA plus rarement identifiés.
• Signature interféron (expression des gènes stimulés par l’interféron), activité interféron alpha et taux sérique d’interféron de type I augmentés.

Imagerie

Un scanner pulmonaire et des EFR avec DLCO (syndrome restrictif associé à une hyperinflation et diminution de la DLCO) et test de la marche doivent être réalisés, si possible, devant toute suspicion de SAVI.
Au scanner pulmonaire : initialement, pneumopathie interstitielle avec verre dépoli, épaississement des septas inter-lobulaires, micronodules, micro- et macro-kystes, épaississement pleural variable, adénopathies médiastinales. À des phases plus évoluées : images en rayon de miel, diminution du volume pulmonaire et bronchectasies.

Anatomopathologie

Synthèse des anomalies rapportées selon les sites de biopsies :

• Peau : vascularite.
• Poumon : hyperplasie lymphoïde folliculaire majoritairement CD20+, alvéolite macrophagique inconstante, fibrose.

Génétique

Mutations ponctuelles (substitutions) activatrices du gène TMEM173 codant pour STING localisées dans les exons 4, 5, 6 et 7, de transmission autosomique dominante ou de novo.

Évolution

Le pronostic fonctionnel et vital de cette maladie précoce, survenant pour la plupart des patients dans la première année de vie, dépend de la sévérité de l’atteinte pulmonaire et cutanée. Des cas de greffe pulmonaire ont été rapportés dans la littérature, suivis le plus souvent d’une évolution défavorable. La cohorte globale comprend cependant des adultes (jusqu’à la septième décennie). Le phénotype est donc variable et la description de nouveaux cas permettra d’améliorer les connaissances sur le devenir de ces patients.

Prise en charge thérapeutique

• Il n’existe pas à ce jour de traitement curatif rapporté.
• Les traitements par corticoïdes, immunosuppresseurs et biothérapies conventionnels n’ont pas montré d’efficacité majeure dans ce syndrome.
• Des résultats prometteurs ont été rapportés par plusieurs équipes avec des inhibiteurs de JAK1/JAK2 et JAK1/JAK3 (Ruxolitinib, Baricitinib et Tofacitinib). Cependant, de nombreux effets secondaires infectieux ont été observés, en particulier pulmonaires, mais pas uniquement. Une surveillance infectieuse régulière est donc recommandée.
• Plus récemment, un traitement par anifrolumab (anticorps monoclonal anti-IFNAR1) a été rapporté par différentes équipes avec une efficacité prometteuse sur l’atteinte cutanée mais aussi pulmonaire.
• Une prophylaxie anti-infectieuse doit être discutée pour chaque patient (Cotrimoxazole, IgIV) selon leurs atteintes cliniques et doit être adaptée à leurs explorations immunologiques et leur prise en charge thérapeutique, en particulier sous inhibiteurs de JAK et Anifrolumab. Les infections intercurrentes méritent d’être rapportées et colligées pour élargir nos connaissances à propos de cette maladie rare.
• Un traitement symptomatique est recommandé : kinésithérapie motrice et respiratoire, antalgiques, protection contre le froid.