Résumé par le Dr Véronique HENTGEN (Janvier 2019) Service de Pédiatrie, CeRéMAIA, CH Versailles
Définition
Le syndrome périodique lié à NLRP12 encore appelé NAPS12 ou FCAC2 pour familial cold autoinflammatory type 2, est une fièvre récurrente autosomique dominante extrêmement rare. Ce syndrome appartient au groupe plus large des fièvres récurrentes auto-inflammatoires héréditaires.
Physiopathologie
NLRP12 appartient aux protéines intracellulaires de la famille des récepteurs de type Nod-like (NLR) – une famille de protéines impliquées dans l’activation du système immunitaire inné. Le rôle exact de NLRP12 est encore inconnu, mais il participe probablement à la formation d’un inflammasome, structure protéique intracellulaire impliqué dans l’activation et la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires. L’inflammasome NLRP12 est probablement crucial pour la reconnaissance des pathogènes intracellulaires. NLRP12 pourrait également jouer un rôle important dans l’homéostasie de l’intestin en contrôlant la genèse des maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal et/ou du cancer colorectal. NLRP12 est un régulateur de la voie NFkB et les anomalies génétiques de NLRP12 semblent être responsables d’une perte de la fonction protéique et donc d’une régulation accrue de cette voie pro-inflammatoire.
Clinique
Le NAPS12 a été identifié à l’origine dans deux familles originaires de Guadeloupe (Antilles). Les patients présentaient un phénotype de fièvre récurrente avec une sensibilité au froid.
Les études et publications menées auprès d’autres familles retrouvent un phénotype plutôt bénin de ce trouble qui se caractérise essentiellement par l’apparition transitoire d’une fièvre, d’une éruption cutanée, de douleurs musculo-squelettiques et d’inconfort général après exposition à certains facteurs environnementaux, comme le froid, l’effort ou la fatigue. Les complications à long terme n’ont pas été décrites : aucun cas d’atteinte secondaire d’organe et/ou d’amylose AA n’a été décrit. Les symptômes semblent s’atténuer, voire disparaitre avec l’âge, avec des patients nettement moins gênés à l’âge adulte que lors de l’enfance.
Biologie
Comme dans tous les syndromes auto-inflammatoires, l’augmentation de la CRP pendant les accès inflammatoires demeure une caractéristique du diagnostic, même si le décalage de la CRP peut être assez modeste. Il n’y a pas de signe biologique spécifique dans le NAPS12.
Épidémiologie
Depuis 2008, une trentaine de cas de NAPS12 ont été décrits dans la littérature dont seulement une vingtaine étaient porteurs d’un variant de séquence possiblement pathogène ; la maladie est donc exceptionnelle avec une prévalence << 1/ 1 000 000. La répartition de la maladie semble néanmoins cosmopolite (la plupart des cas proviennent de la région méditerranéenne, mais certains patients viennent du continent américain et d’Asie de l’Est). La plupart des variants génétiques ont été trouvés par séquençage ciblé du gène NLRP12 chez des patients présentant un phénotype suggestif d’une cryopyrinopathie sans mutation du gène NLRP3 (voir résumé de cette maladie).
Génétique
Tous les patients décrits présentaient des variants hétérozygotes de NLRP12, ce qui suggère un modèle autosomique dominant pour la transmission de la maladie. Ce mode de transmission a été confirmé dans la moitié des cas, le reste des patients ayant une maladie sporadique. La difficulté du diagnostic génétique réside dans le fait qu’il n’y a pas de moyen de connaitre la pathogénicité des variants observés dans NLRP12. La découverte chez un patient avec une fièvre récurrente auto-inflammatoire d’un variant dans NLRP12 nécessite ainsi un avis spécialisé pour estimer la causalité entre le variant observé et le phénotype, afin d’éviter des diagnostics excessifs chez des patients porteurs d’un polymorphisme bénin.
Traitement
Pour la plupart des patients atteints de NAPS 12, un traitement symptomatique avec des antipyrétiques et anti-inflammatoires non stéroïdiens semble suffisant. Pour les patients avec un phénotype plus sévère, le traitement n’est pas standardisé : à ce jour, aucun médicament à long terme n’a démontré son efficacité. En effet, le traitement à long terme par les inhibiteurs de l’interleukine-1 a échoué dans les deux cas où ce médicament a été essayé.