Résumé par le Dr Yvan JAMILLOUX (Novembre 2018)Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud – Charles Mérieux; Service de Médecine Interne, Hôpital de la Croix-Rousse, HCL; Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), Inserm U1111
Définition
- Maladie très rare voie exceptionnelle (<30 patients décrits dont 80% de cas intrafamiliaux)
- Maladie génétique, autosomique dominante
Épidémiologie
- Prévalence inconnue
- Touche toutes les ethnies (mais seulement décrits dans pays à fort revenus, du fait d’une technique de dépistage génétique onéreuse)
- Hommes = Femmes
- Présentation hétérogène mais concordante au sein d’une même famille
Génétique – Physiopathologie
Syndromes auto-inflammatoires associés aux mutations de NLRC4 :
Maladie héréditaire, autosomique dominante, due à des mutations (dans l’exon 4) du gène NLRC4, situées sur le chromosome 2. Ce gène code un récepteur de l’inflammasome NLRC4, complexe multiprotéique impliqué dans la défense anti-bactérienne via l’activation des interleukines (IL)-1β et IL-18, en parallèle d’une mort cellulaire inflammatoire, appelée nécroptose.
Maladie autoinflammatoire principalement liée à une activation constitutive de l’inflammasome NLRC4 ; l’IL-18 et la nécroptose entrainant une activation spontanée des macrophages.
NLRC4 est fortement exprimée dans l’intestin.
Clinique
2 phénotypes (au sein d’un probable continuum de sévérité) :
- Phénotype 1 regroupant les cas sporadiques avec mutations de novo
- Début avant 6 mois (moyenne : 1,5 mois) voire anténatal
- Fièvre récurrente (100% des cas)
- Entéropathie inflammatoire (parfois gravissime)
- Syndrome d’activation macrophagique
- Complications neurologiques et pulmonaires possibles
- Syndrome inflammatoire biologique (100%), IL-18 sérique très augmentée
- Phénotype 2 ne regroupant que des cas familiaux (2 familles : Pays-Bas, Japon)
- Début plus tardif (moyenne : 3,5 ans)
- Fièvre récurrente (50% des cas)
- Atteintes cutanée (100% : urticaire au froid, nodules, infiltrat lympho-histiocytaire), articulaire, musculaire et glandulaire (conjonctivite, syndrome sec)
- Syndrome inflammatoire (28% des cas), pas de syndrome d’activation macrophagique
Diagnostic
Il repose sur la mise en évidence d’une mutation du gène NLRC4 (mosaïcisme possible).
Évolution
- Phénotype 1 : retard de croissance staturo-pondérale (33%), mortalité précoce (25%)
- Phénotype 2 : pas de surmortalité.
- Aucun cas d’amylose identifié.
Traitement
- AINS : semblent efficaces pour traiter les crises du phénotype 2
- Corticoïdes : résultats mitigés, avec une réponse clinique dans <50% des cas (mais doivent être essayés en première intention)
- Colchicine : inefficace
- Immunosuppresseurs : réponse clinique possible avec la ciclosporine (phénotype 1)
- Biothérapies :
- Anti Il-1 : l’anakinra peut entrainer des réponses cliniques mais reste décevant en comparaison de son efficacité dans d’autres maladies auto-inflammatoires (phénotypes 1 et 2)
- Anti-TNF (infliximab) et anti-intégrine α4β7 (vedolizumab) : peuvent entrainer des réponses partielles (phénotype 1)
- IL-18bp (tadekinig alfa) : un cas de rémission complète après échec de l’anakinra et de l’infliximab (phénotype 1)
- Anti-IFN-γ : un cas de rémission complète après échec de la ciclosporine associée aux corticoïdes (phénotype 1)